Permulaan Outbreak berkisar beberapa hari setelah penularan awal wabak T-virus di Raccoon City, beberapa saat sebelum krisis semakin memburuk dan berubah menjadi kekacauan besar. Permainan ini dimulakan dengan lapan watak di J's Bar, yang tidak menyedari apa yang berlaku sehingga zombi seorang diri mengembara ke bar dan menyerang salah seorang pekerja bernama Will. Selepas itu, watak-watak mesti mengharungi segala cabaran melalui bandar. Permainan ini berakhir pada saat-saat akhir dari kejadian yang sama, dengan pemain itu cuba melarikan diri dari Raccoon City sebelum pemerintah A.S. melancarkan serangan peluru berpandu untuk menghilangkan ancaman yang ditimbulkan oleh G-virus. Pemain mengendalikan salah satu daripada lapan watak, mengikut senarai: Kevin Ryman, Mark Wilkins, Jim Chapman, George Hamilton, David King, Alyssa Ashcroft, Yoko Suzuki, dan Cindy Lennox, bersama dengan banyak watak sokongan yang dapat dipilih di tempat mereka. Peristiwa permainan berlaku di pelbagai wilayah di Raccoon City dan berlangsung selama beberapa hari.